Bateman modeli · Öğün-ilaç etkileşimi · Mide boşalma fizyolojisi · SmPC parametreleri
Optimizer →Bu simülasyon, tek kompartmanlı açık farmakokinetik model ve mide boşalma fizyolojisi modeli kullanır. Her Medikinet kapsülü için iki ayrı emilim girdisi (IR + DR mikrokürecikler) tanımlanır ve bu girdilerin parametreleri doz anındaki mide doluluk durumuna göre dinamik olarak değiştirilir.
Bateman denklemi:
Her öğün midede bir "doluluk" yaratır. Bu doluluk zamanla üstel (eksponansiyel) olarak azalır:
Mide boşalma yarı ömrü öğün büyüklüğüne göre değişir:
| Öğün Büyüklüğü | Mide Boşalma t½ | ~Tam Boşalma | Açıklama |
|---|---|---|---|
| Hafif | 0,75 saat (45 dk) | ~2 saat | Tost, meyve, çay |
| Normal | 1,25 saat (75 dk) | ~3 saat | Standart öğün |
| Ağır (yağlı) | 2,0 saat (120 dk) | ~4-5 saat | Ağır, yağlı yemek |
Birden fazla öğün çakıştığında doluluklar toplanır ve 0–1 arasına sınırlandırılır (min ile). Doz alım anındaki toplam mide doluluk oranı hesaplanır.
Doz alım anındaki mide doluluğu (0 = tamamen aç, 1 = az önce yemek yenmiş) şu parametreleri değiştirir:
| Parametre | Aç (doluluk=0) | Tok (doluluk=1) | Formül |
|---|---|---|---|
| IR ka (emilim hızı) | ×1.4 (daha hızlı) | ×1.0 (SmPC referans) | ka × (1.4 − 0.4 × doluluk) |
| IR Tmax | ~0.75–1 sa | ~1.5 sa | ka'dan türetilir |
| DR gecikme | 1.0 sa (hızlı geçiş) | 2.5 sa (SmPC referans) | 1.0 + 1.5 × doluluk |
| DR ka | ×1.3 | ×1.0 | ka × (1.3 − 0.3 × doluluk) |
Ara durumlar (yarı tok) lineer interpolasyon ile hesaplanır. Örneğin dozdan 1 saat önce normal yemek yenildiyse mide ~%57 dolu → parametreler aç ve tok arasında %57 tok'a yakın değerler alır.
Kapsülün içinde iki farklı renkte küçük mikrokürecik (bead/pellet) bulunur. Dozun %50'si her tipte:
● Açık renkli mikrokürecikler — Hemen Salınan (IR): Koruyucu kaplama yok. Midede hemen çözünür. Etki ~20-30 dk'da başlar. Tok karnına Tmax ≈ 1,5 sa.
● Koyu mavi mikrokürecikler — Geciktirilmiş Salınan (DR): Enterik kaplamalı. Mide asidine dayanıklı (pH 1–4). İnce bağırsağın bazik ortamında (pH 6–7) çözülür. Tok karnına gecikme ≈ 2,5 sa.
| Parametre | Değer | Açıklama |
|---|---|---|
| AUC∞ | 48,9 ng·sa/mL | 20 mg tek doz, tok, ~70 kg |
| Cmax | 6,4 ng/mL | Referans popülasyonda zirve |
| t½ | 3,2 saat | Görünür formülasyon yarı ömrü |
| CL/F | 409 L/sa (70 kg) | = Doz / AUC |
| Vd/F | 1.888 L (70 kg) | = CL/F · t½ / ln(2) |
| ke | 0,2167 sa⁻¹ | = CL/F ÷ Vd/F |
CL/F ve Vd/F lineer olarak kiloya ölçeklenir. Yetişkinlerde (60–120 kg) allometrik (0,75) ile lineer (1,0) fark <%10. ke değişmez, sadece Cmax düşer (daha büyük hacim → daha düşük zirve).
MEK sabit bir farmakodinamik eşiktir (~1,5 ng/mL). Beyindeki DAT reseptör duyarlılığı vücut ağırlığına göre değişmez. Kiloyla değişen Cmax'tır, MEK değil. Ağır hasta → düşük Cmax → MEK üzerinde daha kısa süre.